科技日?qǐng)?bào)記者 劉園園
記者24日獲悉,西湖大學(xué)施一公團(tuán)隊(duì)和深圳醫(yī)學(xué)科學(xué)院宿強(qiáng)團(tuán)隊(duì)合作揭示了過(guò)敏反應(yīng)關(guān)鍵機(jī)制——IgE(免疫球蛋白E)介導(dǎo)的高親和力受體激活的分子機(jī)制,為過(guò)敏反應(yīng)研究領(lǐng)域帶來(lái)重要進(jìn)展。相關(guān)研究成果10月23日刊發(fā)在《自然》雜志上。
過(guò)敏性疾病如哮喘、過(guò)敏性鼻炎和特應(yīng)性皮炎等在人群中十分常見(jiàn),給患者帶來(lái)諸多痛苦。宿強(qiáng)介紹,IgE與高親和力受體FcεRI的相互作用是過(guò)敏反應(yīng)的核心環(huán)節(jié),然而此前IgE誘導(dǎo)FcεRI激活的具體分子機(jī)制并不明確,這成為開(kāi)發(fā)有效抗過(guò)敏療法的關(guān)鍵障礙。
研究團(tuán)隊(duì)設(shè)計(jì)了一系列實(shí)驗(yàn),利用生化、細(xì)胞和免疫多種技術(shù),首次報(bào)道了人源IgE高親和力受體FcεRI的二聚化結(jié)構(gòu),并證明IgE結(jié)合能誘導(dǎo)受體從二聚體轉(zhuǎn)變?yōu)閱误w。
“二聚體,可以理解為兩個(gè)相同的單體,‘拼合’在一起?!彼迯?qiáng)介紹,為了探究FcεRI的存在形式,研究人員通過(guò)分析型超速離心和非變性聚丙烯酰胺凝膠分析,發(fā)現(xiàn)FcεRI復(fù)合物存在單體和二聚體兩種狀態(tài)。
同時(shí),借助熒光壽命成像顯微鏡-熒光共振能量轉(zhuǎn)移技術(shù),科研團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步檢測(cè)到在細(xì)胞膜上FcεRI之間距離很近,其很可能以二聚體形式存在。在此基礎(chǔ)上,研究團(tuán)隊(duì)通過(guò)體外生化和體內(nèi)細(xì)胞實(shí)驗(yàn),證實(shí)IgE結(jié)合能夠促使FcεRI從二聚體狀態(tài)轉(zhuǎn)變?yōu)閱误w形式。
宿強(qiáng)解釋說(shuō),從結(jié)構(gòu)角度分析,二聚化的FcεRI不利于下游信號(hào)的激活,而IgE結(jié)合后的FcεRI以單體形式存在,這種構(gòu)象轉(zhuǎn)變有助于暴露FcεRI亞基胞內(nèi)段的ITAMs(免疫受體酪氨酸活化基序),從而更有效地激活下游信號(hào)通路。
隨后,研究團(tuán)隊(duì)構(gòu)建了多種穩(wěn)轉(zhuǎn)細(xì)胞系,并利用流式細(xì)胞術(shù)、RNA測(cè)序等多種實(shí)驗(yàn)手段,系統(tǒng)地驗(yàn)證了不同狀態(tài)下FcεRI激活效應(yīng)的差異。最終,團(tuán)隊(duì)提出了IgE介導(dǎo)FcεRI復(fù)合物激活的工作模型。
“這一突破性發(fā)現(xiàn),不僅為理解過(guò)敏性疾病的發(fā)病機(jī)制提供了新的視角,也為開(kāi)發(fā)針對(duì)IgE-FcεRI相互作用的治療策略提供了科學(xué)依據(jù)。”宿強(qiáng)表示。